Signaltransduktion der Angiotensin II-vermittelten Steigerung der TGF[beta]-Expression in adulten ventrikulären Kardiomyozyten

Zusammenfassung

In der vorliegenden Arbeit wurden zum erstenmal entscheidende intrazelluläre Signalschritte beschrieben, die in Kardiomyozyten für eine Angiotensin II-vermittelte Steigerung der TGF[beta]-Expression verantwortlich sind. TGF[beta] ist ein Zytokin, welches autokrin die Ansprechbarkeit von Herzmuskelzellen für andere hypertrophe Stimuli erhöht. Die erhöhte Expression von TGF[beta] spielt wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Ausbildung einer pathologischen Herzhypertrophie und der daraus entstehenden Herzinsuffizienz.

Diese Studie zeigt, daß nach Angiotensin II-Induktion initial ein Redox-sensitiver Schritt unter Beteiligung einer NAD(P)H-Oxidase abläuft. Es sind zwei Typen der NAD(P)H-Oxidase bekannt, die sich in ihren Untereinheiten unterscheiden; der glattmuskuläre und der leukozytäre Typ. Die hier untersuchte NAD(P)H-Oxidase weist Charakteristika des glattmuskulären Typs auf. Als Folge dieses Redox-sensitiven Zwischenschrittes kommt es zur Aktivierung einer Proteinkinase C und einer nicht näher charakterisierten Tyrosinkinase. Als eine weitere Stufe in der Enzymkaskade konnte eine vermehrte Phosphorylierung der p38 MAP-Kinase, einem Mitglied der "mitogen aktivierten Proteinkinasen", durch Angiotensin II nachgewiesen werden. Eine Zunahme des Phosphorylierungsgrades dieser MAP-Kinase ist als Ausdruck gesteigerter Aktivität zu werten. Distal der p38-MAP-Kinase-Aktivierung kommt es zu einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors AP1 und dadurch zu einer gesteigerten Expression von TGF[beta].

Die Erkenntnis dieser Studie, daß ein Redox-sensitiver Schritt ein Schlüsselelement der Signaltransduktion von Angiotensin II zur TGF[beta]-Expression bildet, wirft ein neues Licht auf die Rolle des myokardialen Redoxzustandes für die Ausbildung einer Myokardhypertrophie. Es kann vermutet werden, daß antioxidative Therapie die myokardiale TGF[beta]-Expression reduzieren und damit eine pathologische Myokardhypertrophie begrenzen kann.